La entrega de la restauración integral del edificio sede del Museo, adelantada desde 1989 bajo la aprobación y tutela del Consejo de Monumentos Nacionales y del Ministerio de Cultura, se realizó el 28 de julio del 2001. Las investigaciones, análisis y definición de criterios de restauración se orientaron, fundamentalmente, a la exaltación de los valores históricos y tipológicos de su arquitectura y se señaló la importancia de considerar el carácter original en los diversos planos espaciales y temporales de la historia del edificio: esto es, la concepción inicial del arquitecto proyectista en la década de 1850, las diversas variaciones que el proyecto tuvo durante los treinta años de su construcción (1874-1905) -aún con las adiciones que sufrió en la primera mitad del siglo XX- y las adecuaciones de 1947/1949 y 1975/1978.

El proceso implicó la realización de diversos estudios técnicos, que comprendieron la consolidación estructural antisísmica, la actualización tecnológica con cableado para sistemas de iluminación, voz, datos y seguridad y el montaje museográfico con áreas para reservas de las colecciones. Durante este proceso se realizaron, asimismo, diversas estrategias para traslado de colecciones.
 
Gracias al Proyecto, se restauraron en el primer piso: el vestíbulo principal, el Auditorio Teresa Cuervo Borda -cuya acústica, según el maestro Rafael Puyana, es excelente-, una casa ubicada en el costado norte del edificio para las reservas de arqueología y etnografía, el jardín sur, el jardín norte con la Tienda-Café y el Pabellón Café de Colombia -que recibió en el año 2000 el premio Lápiz de Acero que otorga la revista Proyecto Diseño-, la Sala de Exposiciones Temporales y cinco salas de exposición permanente; en el segundo piso el área administrativa y 6 salas de exposición permanente y en el tercer piso 4 salas de exposición permanente.

El proyecto también comprendió trabajos en la fachada exterior del edificio, en donde se arreglaron los jardines que están ubicados sobre la carrera 7 y con el apoyo de la autoridades locales se efectuaron la limpieza y embellecimiento de las calles 28 y 29.

También fue objetivo fundamental de la intervención arquitectónica facilitar el acceso del público discapacitado al edificio mediante la realización de una rampa por la calle 29, que hace parte del proyecto del Pabellón Café de Colombia , y un ascensor que permite el ingreso a las salas ubicadas en el segundo y tercer piso del edificio.

La restauración estuvo en un comienzo a cargo de los arquitectos Urbano Ripoll, Víctor Bejarano Chaux y Alfredo de Brigard. La etapa final de la intervención del ala suroccidental y la adecuación de la casa de reservas de arqueología estuvo a cargo del arquitecto restaurador Gustavo Murillo Saldaña. A partir de 1994, la arquitecta Viviana Ortiz Monsalve se encargó del diseño y las obras fueron ejecutadas por ConConcreto S.A. La interventoría de obra estuvo a cargo de los arquitectos José Darío Hernández (q.e.p.d.) y Enrique Gutiérrez Grau desde 1989 hasta el 2001. El diseño de la Sala de Exposiciones Temporales estuvo a cargo del arquitecto José Eduardo Vidal.

Las inversiones del período 1998-2001 permitieron consolidar en forma definitiva los valores patrimoniales del Monumento histórico y abrir nuevamente al público 11 salas de exposición permanente, dotadas con los elementos más avanzados en tecnología museográfica, informática, seguridad y conservación de las colecciones.